心中生出一个更大的野心——行废立之事，树立自己至高无上的权威。
他第一次与汉少帝刘辩谈话时，十四岁的刘辩在兵威之下吓得语无伦次，前言不搭后语；而一旁年仅九岁的陈留王刘协，却镇定自若，条理清晰，对答如流。董卓便对外宣称，刘协比刘辩聪明贤能，更适合做皇帝。他还谎称，抚养刘协的董太后与自己是同族，自己立皇帝是出于亲情大义。可事实上，董太后是冀州河间人，董卓是凉州临洮人，地域相隔千里，宗族毫无关联，所谓同族，不过是他编造的借口。
董卓的真实目的，与历史上所有权臣一样：通过废立皇帝，彰显自己手握乾坤的威权，让百官畏惧、天下臣服。
不久后，董卓不顾群臣反对，强行废黜汉少帝刘辩，降封为弘农王，改立陈留王刘协为帝，即汉献帝。他自任太尉、领前将军事，后又晋封郿侯。为斩草除根，董卓又派人用毒酒鸩杀何太后，从此彻底成为汉室的实际掌控者，位居相国，入朝不趋，剑履上殿，权倾天下。
掌权后的董卓，在洛阳城内展开了毫无人性的恐怖统治。
他纵容西凉士兵在京城内肆意奸淫掳掠，百姓财物被抢夺一空，女子惨遭凌辱，甚至连皇宫内的皇族、公主、宫女都不能幸免。上至官僚贵族，下至平民百姓，人人朝不保夕，整日活在恐惧之中。洛阳城内，哭声、惨叫声日夜不绝，百姓对董卓恨之入骨，也激起了全国各地群雄的强烈愤慨。
不过，董卓为了装点门面、收买人心，也曾听从手下周毖、伍琼的建议，做出过一些“安抚士大夫”的姿态。他重新解禁党锢，起用荀爽、陈纪、韩融等当时有名望的士人；又大肆分封关东士族，任命袁绍为渤海太守、韩馥为冀州牧、刘岱为兖州刺史、孔伷为豫州刺史、张邈为陈留太守、张咨为南阳太守等，试图以此缓和矛盾。
但这些表面文章，根本掩盖不住他残暴嗜血的本性，也丝毫无法平息天下人的愤恨。
在洛阳的袁术畏惧董卓的暴行，悄悄逃到南阳；曹操更是看穿董卓必败无疑，改名换姓，连夜逃出洛阳。回到陈留后，曹操散尽家财，又得到孝廉卫兹的资助，招募约五千义军，决心举兵讨伐董卓。中平六年（公元189年）十二月，曹操在己吾正式起兵，拉开了关东联军讨董的序幕。
与此同时，东郡太守桥瑁，假称京城三公向各地州郡发出文书，历数董卓
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